Синдром и болест на Кушинг (Хиперглюкокортицизъм)

Резюме

Болестта и синдромът на Кушинг са патологични състояния, които се характеризират с повишена продукция на глюкокортикоиди. Хиперглюкокортицизмът е частен случай на хиперкортицизмът - понятие, което включва в себе си всички състояния на повишена хормонална секреция на хормони от надбъбречната кора. Хиперглюкокортицизмът е най-често срещаното от тези състояния. Повишената секреция на минералкортикоиди от надбъбречната кора е известно като първичен хипералдостеронизъм или синдром на Conn. Повишената продукция на третия вид надбъбречнокорови хормони - андрогени, се дължи най- често на андроген-продуциращи тумори.

Като болест на Кушинг (Cushing),(нарича се още централен синдром на Кушинг!) се означава това болестно състояние, при което повишената глюкокортикоидна секреция настъпва вторично, вследствие на двустранна надбъбрчна хипрплазия, зависима от повишена секреция на АКТХ (адренокортикотропен хормон) от хипофизата. Това означава, че под болест на Кушинг се разбира повишена хормонална продукция от надбъбречната кора, поради заболяване на хипофизата, която отделя по-големи количества адренокортикотропен хормон (който стимулира функцията на надбъбречната кора).

При синдрома на Кушинг (нарича се още АКТХ-независима първична форма или адренален синдом на Кушинг) увеличената кортикоидна секреция се дължи на първични патологични процеси в надбъбреците. Най-често това са аденоми или карциноми на надбъбречните жлези.

Наблюдава се още и реактивен хиперкортицизъм понякога при затлъстяване, бременност, по време на пубертета, при употреба на алкохол. Този хиперкортицизъм е функционален и обратим.

Предизвикан хиперглюкокортицизъм се наблюдава при хронично лечение с високи дози корткистроиди. Нарича се още екзогенен синдром на Кушинг, за рализка от другите типове хиперкортизолизъм, които са ендогенни.

Може да съществува още и синдром на Кушинг при ектопична секреция на адренокортикотропен хормон. Това може да бъде например паранеопалстичен синдром при дребноклетъчния рак на белия дроб.

От какаво се причинява?

Централният синдром на Кушинг (или болест на Кушинг) обхваща 70% от ендогенните синдроми на Кушинг. Той засяга предимно жени на средна възраст. В 80% от случаите се касае за микроаденом на предния дял на хипофизата, който невинаги може да бъде доказан. Ако бъде отхвърлен процес в предния дял на хипофизата, като причина за хипрфункцията се обсъжда първична свръхфункция на хипоталамуса с неясна генеза. Причините за образуване на микро- и макроаденоми на хипофизата са също неясни.

При адреналната форма на синдрома на Кушинг хиперкортицизмът настъпва в резултат на тумори на надбъбречните жлези, които произвеждат кортизол. При възрастни преобладават аденомите на надбъбречните жлези. Освен тумори, по-редки причини за синдрома са т.нар. микронодуларна дисплазия и макронодуларна хиперплазия.

Екзогенният синдром на Кушинг е често срещан и се дължи на продължително лечение с глюкокортикоиди или адренокортикотропен хормон.

Какви са болестните промени?

Болестните промени са свързани с увеличеният биологичен ефект на свръхпродуцираните глюкокортикоиди. Засягат се белтъчната, мастната и въглехидратната обмяна. Натъпват изменения и в хемодинамиката, хемопоезата, кожни промени и хормонален дисбаланс. Възможни са психични нарушения. При деца с преустановява растежа.

Засягането на мастната обмяна води до преразпределяне на мастните депа. Това води до затлъстяване от центрипетален тип (централен тип), мастна гърбица, луновидно лице. Нарушенията на белтъчната обмяна са свързани със засилване на белтъчния катаболизъм. Това води до кожни стрии, стероидна миопатия, остеопороза и др. Глюкокортикоидите в завишени количества имат диабетогенно деиствие и водят до стероиден диабет. Те предизвикват още и повишена чувствителност на кръвоносните съдове спрямо катехоламини, което води до артериална хипертония в 85% от случаите с хиперкортизолизъм.

При вторичния хиперкортицизъм (болест на Кушинг), който е АКТХ-зависим настъпва двустранна хиперплазия на надбъбречните жлези. В този случаи освен глюкортикоидната секреция се увеличава и секрецията на андрогенни хормони. Това води до измнения, които се дължат на действието на андрогените – вирилизъм, хирзутизъм, нарушения на менструацията.

Какви са симптомите?

Заболяването обикновено започва и еволюира бавно. Изключение прави надбъбречния карцином, който води до бърза клинична изява. Основните симптоми са следните:

Затлъстяване - задължителен симптом. То се локализира по лицето, което става закръглено като месечина - луновидно лице (facies lunata), а кожата му придобива бакъреночервен цвят. Преразпределението на мастните депа води до отлагане на мазнини и в областта на 7-ми шиен прешлен - образува се т.нар. мастна гърбица или gibbus. Отлагат се мазнини и в областта на гърдите, раменният пояс, корема, а крайниците и тазовият пояс остават тънки- това е т.нар. центрипетален тип затлъстяване. В серума се регистрира хиперхолестеролемия;
Кожни промни - кожата става суха, груба, хиперкератозна, със склонност към акне и трудно заздравяване на раните. Може да има тъмнокафеникав или опушен цвят при болестта на Кушинг. Типични са т.нар. виолетово-червени стрии - striae rubrae. Те представляват вертикални червено-виолетови линии по кожата на корема, гърдите, горната част на ребрата, ханша;
Костни промени - остеопороза. Остеопоротичните изменения са причина за костни болки и фрактури;
Стероиден диабет - среща се при малка част от болните и протича сравнително леко;
Артериална хипертония - среща се при 85% от случаите със синдрома на Кушинг. При продължително протичане в бъбреците настъпва калиопенична тубулопатия и артериолосклеротична нефросклероза, фиксиращи трайно високото кръвно налягане. Това води до сърдечни и мозъчни оплаквания. Може да настъпи и сърдечна декомпенсация;
Хормонални измнеия - при жените може да настъпи разстройство на хормоналния цикъл. Появяват се признаци на маскулинизиране - брада, мустаци, теменна алопеция. При мъже може да настъпи понижение на тестикуларната функция и полова слабост;
Психични изменения;
Преустановяване растежа при деца;
Лабораторни промени - те регистрират нарушенията във въглехидратната, белтъчната и мастната обмяна. Хормоналните изследвания показват повишена кортизолова секреция със загубен денонощен ритъм.

Как се поставя диагноза?

Хиперкортицизмът се диагностицира на базата на характерния клиничен синдромокомплекс и лабораторни излседвания. Свободният кортизол в 24-часова урина е повишен, денонощният ритъм на серумния кортизол е изгубен или е разположен на по-високо ниво. Важен тест в диагностиката е дексаметозоновият супресионен тест с ниски дози. Той се състои в следното: след приема на 2 мг дексаметазон (кортикостероиден медикамент) в часовете около полунощ се стига до недостатъчно потискане на секрецията на серумния кортизол, който се определя около 8 ч. сутринта на следващия ден. Този тест решава въпроса дали има или не хиперкортицизъм, без да дава яснота за етиологията (дали е първичен или вторичен). Етилогичното определяне на синдрома става с помощта на няколко други теста:

провеждане на дексаметазонов тест с високи дози - определя дали хиперкорицизмът е от централен тип. При синдрома на Кушинг от централен тип след 4-кратен прием на 2 мг дексаметазон в продължение на 2 дни, се стига до потискане на нивото на кортизола в серума. При тумори на надбъбреците или при ектопичен синдром на Кушинг, тази супресия не се осъществява! Диференцирането на микроаденомите на хипофизата от хипоталамична свръхфункция, на базата на този тест не може да бъде направено;
тест за стимулация с кортикотропин-рилизинг хормон (който нормално се отделя хипоталамуса и стимулира предния дял на хипофизата). При този тест след даването на кртикотропин-рилизинг хормона, при централния синдром на Кшинг се стига до покачване на АКТХ (адренокортикотропния хормон). При паранеопластичен или адренален синдром на Кушинг покачване на АКТХ не настъпва;
образни изследвания в зоната на хипофизата - рентгенова снимка, ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). Микроаденомите не винаги могат да бъдат доказани. В зоната на надбъбреците - ехография, КТ (компютърна томография), ЯМР, ангиография, сцинтиграфия.

С какво може да се обърка?

Заболяването има характерна клинична картина и типична лабораторна констелация. Диференциалната диагноза не е широка. Тя включва затлъстяване, надбъбречни инциденталоми, повишени нива на серумния кортизол при прием на конрацептиви.

Затлъстяването при синдрома и болестта на Кушинг е от централен тип с тънки крайници, което го отличава от другия вид затлъстяване. Освен това за хиперкортицизмът са много характерни червените стрии, за разлика от светлите стрии при първично затлъстяване. Надбъбречните инциденталоми предтавляват случайно открити тумори обикновено без ендокринна функция. Повишените нива на серумния кортизол при прием на контрацептиви се характеризират с повишаване на общата фракция при нормална свободна фракция на хормона. При това е нормален и отговорът към дексаметазоновия тест.

Как се лекува?

Лечението се провежда според причината за хиперкортицизма, неговата давност и настъпилите органни увреждания. При тумори на надбъбречните жлези се прави адреналектомия. След операцията за определен период от време се налага лечение с кортикостероиди до възстановяване на функциите на контралатералната надбъбречна жлеза.

При централен синдром на Кушинг - хипофизо-хипоталамичен тип - средство на първи избор е трансназалната/транссфеноидалната аденомектомия (премахване на хипофизния аденом чрез трансназален, транссфеноидален достъп). При неуспех на операцията може да се направи облъчване на хипофизата с протони.

Ако причината за синдрома на Кушинг е неоперабилен карцином на надбъбреците или ектопична секреция на адренокортикотропен хормон, трябва да се проведе медикаментозна блокада на кортизоловия синтез. Използват се кетоконазол, соматостатиновии аналози, аминоглутетимид и др.

Билатералната адреналектомия може да доведе до т.нар. синдром на Nilson - кафява пигментация на кожата, ексцесивно повишаване нивото на АКТХ, аденом на предния дял на хипофизата.

Хормонално неактивни инциденталоми с диаметър под 3 см само се наблюдават.

Как да се предпазим?

За съжаление профилактика срещу ендогенните форми на хиперкортицизъм не може да бъде направена. Това се дължи на факта, че причините за възникване на микро- и макроаденомите, както и карциномите на хипофизата и надбъбречните жлези, не са известни.

Екзогенният хиперкортицизъм може да се избегне в някои случаи, когато лечението с кортикостероиди се провежда прецизно и от специалист. Дори в тези случаи обаче понякога синдрома на Кушинг е неизбежен поради естеството на заболяването, което изисква стероидна терапия във високи дози. Вносът на кортикостероиди в нефизиологично високи дози трябва да отговаря на някои правила. Не трябва да се забравя, че кортикостероидите действат само симптоматично, но не и етиологично. Колкото по-продължително време се прилагат тези препарати, толкова по-високи дози са необходими и толкова по-изразени са страничните действия. Ето защо първоначалната доза се съобразява с остротата и тежестта на лекуваното заболяване. Като прагова граница на дозата при продължително лечение се счита еквивалент на 7,5 мг преднизолон на ден (прагова доза за Кушинг!). Препоръчва се тази доза да не бъде превишавана при продължително лечение, за да се предпази пациентът от странични действия. Препоръчват се и мерки за предотвратяване на вторична надбъбречна недостатъчност при продължителен внос на екзогенни кортикостероиди. Това се постига чрез използване на препарати, които упражняват слабо въздействие върху регулаторния цикъл на надбъбречните жлези - чрез провеждане на циклично лечение, чрез избягване на комбинирани препарати и т.н. Не бива да се забравя, че при глюкокортикоидно лечение над 4 седмици, прекратяването на лечението трябва да стане постепенно чрез бавно намаляване на дозата.

Какви са препоръките, след поставяне на дигнозата?

Прогнозата на заболяването е сериозна. Продължителните във времето високи кортизолови нива в организма разстройват метаболизма и могат да предизвикат необратими органни увреждания. Ето защо препоръчително след навременното поставяне на диагнозата е да се проведе оптимално лечение според причината и локализацията на заболяването.